K8·凯发(中国)

IF:13.3 《CEJ》中山大学彭飞团队:微藻电机辅助多巴胺体内聚合抗肿瘤治疗
专栏:学术前沿
发布日期:2025-07-17
作者:K8·凯发(中国)科研

抗肿瘤治疗

科研/基金/实验 K8·凯发(中国)科研
 2025年07月17日 12:00 

癌症作为全球范围内导致死亡的第二大原因,其发病率持续上升。尽管在癌症治疗方面取得了若干进展,但传统的治疗方法如手术、放射疗法和化疗等往往伴随着全身损伤和毒副作用。免疫疗法虽然能够有效消除肿瘤细胞,但由于长疗程、高成本以及显著的患者间差异性,其应用受到了限制。因此,开发一种非侵入性的微系统,能够在体内实现精确的靶向聚合反应成为研究的一个重要方向


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针对上述问题,中山大学彭飞教授设计并制造了一种基于天然微藻模板加载磁性纳米颗粒和多巴胺的微电机(micromotor)。这种微电机能够在外部磁场引导下准确到达目标肿瘤位置,并顺利获得超声波激活诱导多巴胺在体内聚合,形成一层聚多巴胺涂层将肿瘤包裹起来,阻断其与外界环境的相互作用并诱导肿瘤细胞凋亡。第一时间,研究人员详细表征了微电机的物理化学性质及其功能特性,包括其在磁场下的导航能力和超声波触发的多巴胺聚合能力。接着,顺利获得动物实验验证了微电机的有效性和安全性,结果显示,微电机可以在肿瘤部位成功地形成聚多巴胺涂层,有效地阻止了肿瘤与周围组织的交互,并促进了肿瘤细胞的凋亡。最后,研究表明,使用后的微电机能够在体内安全降解,不会对机体造成额外负担或毒性问题。这种方法不仅克服了传统治疗手段的局限性,还展示了在复杂生物环境中的高效性和可行性,为未来癌症治疗开辟了新的途径。该文章于2025年3月22日以《Micromotors assisted in vivo dopamine polymerization for anti-tumor therapy为题发表于《Chemical Engineering Journal》(DOI: 10.1016/j.cej.2025.161728)。


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图1 研究示意图

(1)MSP@DA微电机的制备表征及运动评估

图2a展示了螺旋藻在亮场显微镜下呈现出的绿色外观及其自发荧光特性。SEM观察到Fe3O4纳米颗粒在螺旋藻表面形成了均匀且致密的磁性涂层(图2b),而未处理的螺旋藻表面则显得光滑。能量色散X射线光谱(EDX)分析和元素映射进一步确认了MSP中含有Fe3O4成分。随后,在pH值为8.5的条件下,将多巴胺加载到带正电荷的MSP上,形成MSP@DA,并顺利获得傅里叶变换红外光谱(FT-IR)分析证实了多巴胺的成功负载(图2e)。紫外-可见光谱(UV-VIS)和荧光光谱显示MSP和MSP@DA的吸收和发射峰与原始螺旋藻相似,表明其固有性质得以保留。此外,顺利获得UV-VIS光谱测量不同浓度的多巴胺溶液的吸光度峰值,确定了MSP@DA中的多巴胺负载量为192 ± 2 μM,释放浓度为113 ± 1 μM。最后,顺利获得超声处理后形成的聚多巴胺(PDA)展示出典型的宽带吸收光谱,这与暗色PDA材料的光学性质一致(图2f)。时间序列图像记录了微电机在旋转磁场下的运动轨迹(图2g),并定量评估了其平均速度和方向性(图2h, i)。结果显示,在旋转磁场的作用下,微电机的平均速度为208.05 µm/s,方向性为0.68,表现出良好的可控性和定向移动能力。


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图2. MSP@DA的表征和运动。(a)螺旋藻的明场和荧光显微镜图像;(b)SP、MSP和MSP@DA的SEM图像;(c)MSP的EDX;(d)SP、Fe₃O₄ NPs、MSP、多巴胺和MSP@DA的Zeta电位;数据以平均值±标准差表示,n=3;(e)MSP和MSP@DA的FT-IR光谱;(f)多巴胺在200 μM、100 μM和10 μM处的紫外-可见吸收光谱,以及超声处理后形成的相应聚多巴胺;(g)在20 s内每5 sMSP@DA在DI水中的移动延时图像;比例尺=100 μm;(h)30秒内MSP@DA在DI水中的轨迹;(i)MSP@DA的速度和方向性大小(12条轨迹)

(2)MSP@DA微电机的体外聚合和抗肿瘤治疗

图3a展示了经过10分钟超声处理后,MSP@DA在4T1细胞周围形成了大量的黑色聚多巴胺(PDA)产物。扫描电子显微镜(SEM)图像显示,经MSP@DA+US处理后的细胞表面覆盖了一层粗糙且不均匀的涂层(图3b)。凝胶渗透色谱(GPC)分析和分子量分布曲线表明,形成的PDA具有5057 Da的重均分子量(Mw)和1.22的多分散指数(PD)(图3c, S9)。基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)进一步验证了PDA的形成(图S10)。Calcein-AM/PI荧光染色结果显示,与单独使用US、MSP或MSP@DA相比,MSP@DA+US显著增强了对4T1细胞的体外细胞毒性,约97.6%的细胞发生了凋亡(图3d)。此外,顺利获得N,N-二甲基甲酰胺(DMF)提取并分析了细胞上的PDA涂层(图3e),并顺利获得荧光葡萄糖类似物探针验证了由PDA封装介导的肿瘤细胞凋亡机制(图3f)。ROS和GSH水平检测结果显示,ROS生成和GSH消耗与细胞死亡无关(图3g)。CCK-8实验评估了Fe3O4纳米颗粒和MSP@DA微电机对正常细胞(293T和HUEVC细胞)的细胞毒性,结果表明即使在高浓度下,细胞活力仍保持在90%以上(图3h, i)。最后,4T1细胞与不同浓度的MSP@DA孵育并在超声波辅助下进行培养,结果显示,在50 µg/mL浓度下,细胞活力下降约40%,达到68.2%的肿瘤抑制率(图3j)。特别地,荧光显微镜图像展示了经过不同处理后3D培养的4T1细胞球体的存活情况,显示出MSP@DA+US处理导致近89.1%的细胞死亡(图3k)。


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图3. MSP@DA体外治疗。(a)超声辅助MSP@DA微马达的聚合效果;(b)MSP@DA + US处理4T1细胞的SEM图像;(c)MSP@DA + US处理的PDA样品GPC分子量分布;(d)不同处理后4T1细胞的活/死染色;(e)不同组治疗后4T1细胞葡萄糖类似物摄取;比例尺=50 µm;(f)DCFH-DA染色4T1细胞ROS荧光强度;(g)各组处理后细胞内GSH水平;(h)不同浓度MSP@DA微马达处理293T和HUEVC细胞的细胞活力;(i)不同浓度Fe₃O₄纳米颗粒处理293T和HUEVC细胞的细胞活力;(j)CCK-8测定不同浓度MSP@DA微马达和MSP@DA + US处理4T1细胞的细胞存活力;(k)不同处理后3D培养4T1细胞球体的活/死染色;比例尺=500 µm

(3)体内聚合US成像

第一时间,图4a展示了顺利获得尾静脉注射MSP@DA微电机后,利用小动物超声成像技术追踪其在体内的定向移动情况,结果显示微电机能够在磁场引导下逐渐向肿瘤部位聚集,并在超声波作用下形成聚多巴胺(PDA)涂层。图4b展示了超声波触发聚合反应前后肿瘤区域的超声回声变化,显示出高回声区域的出现,表明肿瘤同质性发生了改变。图4c进一步显示了血流信号的变化,表明超声波诱导的多巴胺聚合有效地减少了肿瘤的血液供应。随后,在体内实验中,将荷瘤小鼠随机分为六组(PBS、US、MSP、MSP+US、MSP@DA、MSP@DA+US),每两天监测一次肿瘤体积和小鼠体重(图4d)。结果表明,与PBS组相比,MSP@DA+US组显著减少了肿瘤体积达62%以上(图4e-g)。在整个治疗期间,各组小鼠的体重变化可以忽略不计,表明微电机具有良好的生物相容性和安全性(图4h)。此外,H&E染色揭示了超声波介导的微电机引起的显著肿瘤细胞坏死(图4i)。Ki-67和TUNEL染色分别显示了细胞增殖和凋亡情况,结果显示MSP@DA+US处理显著抑制了92.6%的肿瘤细胞增殖并促进了65.6%的细胞凋亡(图4i)。最后,研究还验证了Fe3O4纳米颗粒在体内的生物降解机制,主要顺利获得肝脏中的巨噬细胞捕获并在溶酶体酸性环境中消化,最终转化为铁离子循环于体内(图S14, S15)。


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图4. 体内超声成像和肿瘤治疗。(a)磁引导下静脉注射微马达后Balb/c小鼠尾部的US成像;(b)肿瘤超声(B)回波信号成像;(c)不同治疗前后血流信号图;(d)MSP@DA治疗4T1荷瘤小鼠的方案;(e)治疗期间4T1荷瘤小鼠的肿瘤体积;(f)第14天各组小鼠离体肿瘤重量;(g)各组小鼠肿瘤图像;(h)各组小鼠体重变化曲线;(i)不同治疗组肿瘤的H&E、Ki-67和TUNEL染色图像;比例尺=50 µm

 研究小结 

本研究成功开发了一种新型磁控微电机系统(MSP@DA),并顺利获得一系列体外和体内实验验证了其在超声波诱导下促进多巴胺聚合的能力及其显著的抗肿瘤效果。该系统不仅具备高效的肿瘤靶向能力和杀伤能力,还表现出良好的生物相容性和安全性,为未来癌症治疗给予了新的策略和技术手段。

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